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            一号站官网-寻因问果 | EGFR突变型NSCLC为何运用PD1/PD-L1抑制剂无效?

            admin 2019-11-01 134人围观 ,发现0个评论

            肺癌是全世界规模内癌症逝世的首要原因之一,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的85%,大部分患者发现时已是晚期,晚期肺癌的5年OS极低,表皮成长因子受体(EGFR)骤变对错小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因之一,EGFR骤变是亚洲肺癌患者最重要分子亚型,约占肺腺癌的40%-50%,跟着靶向医治的开展及其优胜的效果,EGFR-TKIs已成为EGFR骤变型NSCLC的首选医治计划,但不管何种EGFR-TKIs,终究都会不可避免的发作耐药,现在战胜EGFR-TKIs耐药手法仍有限,亟需新的更有用的医治办法。随同免疫医治的快速开展,效果于PD-1/PD-L1免疫检核按捺剂逐步成为晚期NSCLC新的规范医治。2015年,已用于晚期恶性黑色素瘤医治的PD-1按捺剂Nivolumab及Pembrolizumab先后被美国FDA同意用于医治NSCLC患者。

            但Keynote001研讨显现,帕博利珠单抗医治PD-L1表达≥50%NSCLC中,EGFR野生型NSCLC患者的ORR为40%,中位OS为15.7个月,但在骤变型患者中,ORR仅为20%,中位OS仅为6.5个月,提示EGFR骤变型NSCLC运用PD-1按捺剂的效果显着劣于EGFR野生型患者,因而现在NCCN攻略并不引荐EGFR骤变NSCLC患者承受免疫医治。

            那么EGFR骤变型患者运用PD1/PD-L1按捺剂医治NSCLC效果欠安的原因是什么?

            作者:因果

            本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

            EGFR骤变与PD-L1表达

            PD-L1在多种细胞外表表达,高表达PD-L1的肿瘤细胞预示其免疫逃逸能力强,运用PD-L1按捺剂的效果或许更佳,因而PD-L1是现在NSCLC免疫医治最重要的效果猜测目标之一。

            现在,研讨发现EGFR骤变型NSCLC患者PD-L1蛋白表达动摇规模一号站官网-寻因问果 | EGFR突变型NSCLC为何运用PD1/PD-L1抑制剂无效?较大,阳性率在11%-73%不等。有研讨显现,与EGFR野生型比较,EGFR骤变NSCLC患者的PD-L1表达水平显着添加,但还有荟萃剖析显现,EGFR骤变导致PD-L1表达显着下降,TCGA数据剖析EGFR骤变和PD-L1表达为反向联系。因而,现在EGFR骤变NSCLC患者的PD-L1表达水平增高、仍是下降,不同研讨成果不一致,乃至互相对立。而PD-L1表达水平不一致的原因或许与人群和抗体挑选、免疫组化技能、EGFR-TKIs医治影响及不同耐药机制有关。

            结合现有研讨,EGFR骤变型NSCLC患者PD-L1蛋白表达有以下特色:

            ①EGFR骤变型NSCLC患者很少兼并PD-L1强阳性表达,PD-L1表达≥50%发作率为0.5%-9.9%。

            ②PD-L1表达与EGFR骤变类型无关,19外显子缺失和L858R点骤变在PD-L1表达上无显着差异。

            ③不同耐药机制PD-L1表达水平不同,T790M耐药骤变PD-L1表达水平下降,T790M骤变阴性和阳性比较,在PD-L表达≥1%份额上类似,但PD-L表达≥10%和≥50%份额显着添加。

            ④PD-L1还不能作为免疫医治EGFR骤变NSCLC效果的猜测标志物,结合Keynote001研讨及多项临床试验,成果提示即便PD-L1高表达,免疫医治效果也不抱负。

            EGFR骤变与TMB表达

            肿瘤骤变负荷(TMB)被界说为每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码过错、碱基替换、基因刺进或缺失过错的总数。就猜测癌症免疫医治的效果而言,肿瘤骤变负荷(TMB)是一个具有杰出远景的全新生物标志物,随同TMB添一号站官网-寻因问果 | EGFR突变型NSCLC为何运用PD1/PD-L1抑制剂无效?加,肿瘤免疫原性增强。有研讨报导EGFR骤变肺癌TMB值较低,其间位TMB值较野生型显着下降。

            结合现有研讨,EGFR骤变型NSCLC患者TMB具有以下特色:

            ①各一号站官网-寻因问果 | EGFR突变型NSCLC为何运用PD1/PD-L1抑制剂无效?EGFR骤变亚型的TMB值或许不同:研讨发现L858R点骤变较19外显子缺失TMB显着添加,4.72Mu/Mb VS 3.17Mu/Mb(P=0.003),但现在暂无EGFR稀有骤变TMB的文献报导。

            ②EGFR TKIs医治导致TMB改变:EGFR-TKIs耐药后与医治前比较,TMB显着升高,3.42Mu/Mb VS 6.56Mu/Mb(P=0.008),EGFR-TKIs耐药后TMB添加为后线免疫医治供给理论依据,可是,耐药后TMB添加是否伴有免疫原性增强仍有待进一步研讨。

            ③低TMB与T790M耐药相关:研讨显现医治前低TMB或许与继发性T790M耐药骤变相关,低TMB患者耐药后更简单呈现T790M骤变。

            ④TMB猜测EGFR-TKIs效果:研讨显现EGFR-TKIs医治无效患者TMB显着添加,低TMB和高TMB两组中位至EGFR-TKIs医治中止时刻分别为17个月和10个月(P=0.006)。

            ⑤TMB是EGFR骤变肺癌预后要素:与高TMB比较,低TMB患者的生计时刻较高TMB者长,中位OS分别为41个月和29个月(HR=0.52,P=0.03)。

            EGFR骤变与PD-1/PD-L1按捺剂效果联系

            ICIs单药一线医治

            免疫检查点按捺剂(ICIs)Pembrolizumab单药同意用于PD-L1表达≥50%晚期NSCLC,联合化疗同意用于晚期非鳞和鳞状NSCLC。可是,免疫一线医治的要害III期研讨中多将EGFR骤变患者扫除在外,免疫单药用于未经EGFR-TKIs医治EGFR骤变肺癌的数据十分有限。

            Pembrolizumab一线医治EGFR骤变PD-L1表达≥1%晚期NSCLC单中心II期研讨,因未到达首要研讨结尾而提早停止入组。因而现在并无有关于ICIs单药一线医治EGFR骤变型NSCLC的依据。

            ICIs单药二线医治

            PD-1/PD-L1按捺剂,如Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab是晚期NSCLC规范二线医治,相关III期临床研讨归入EGFR-TKIs医治发展EGFR骤变患者。

            Checkmate057研讨亚组剖析,纳武利尤单抗医治82例EGFR骤变患者未带来PFS和OS显着改进。

            在Keynote010和OAK研讨中观察到类似成果,虽然整体人群免疫医治较二线多西他赛OS显着延伸,可是,EGFR骤变亚组剖析,OS均无获益。回忆性数据显现,免疫医治EGFR骤变或ALK交融与阴性患者比较,ORR显着下降,3.6%vs23.3%(P=0.053)。

            还有一项归入Checkmate057、Keynote010和POPLAR三项研讨的meta剖析显现,免疫医治显着延伸ITT人群和EGFR野生型患者的OS,可是,EGFR骤变患者OS无显着延伸(HR=1.05,95%CI:0.70-1.55,P=0.81),提示免疫医治EGFR野生型生计获益显着,而EGFR骤变患者无生计获益。

            ICIs单药三线及以上医治

            一代或三代EGFR-TKIs医治失利后可供挑选有用医治手法有限,且肿瘤细胞对EGFR通路依靠性下降,为免疫医治供给了时机。一号站官网-寻因问果 | EGFR突变型NSCLC为何运用PD1/PD-L1抑制剂无效?

            II期ATLANTIC研讨依据EGFR、ALK基因状况和PD-L1表达分为三组,给予PD-L1按捺剂Durvalumab三线及后线医治。成果发现在PD-L1表达≥25%、且EGFR骤变亚组的ORR为12.2%;而PD-L1表达<25%、且EGFR骤变亚组的ORR仅为4%,提示PD-L1的表达越高,其效果或许更佳。

            依据该研讨成果,PD-L1高表达的EGFR骤变NSCLC患者,免疫医治可作为三线及后线医治挑选之一。

            ICIs联合EGFR-TKI医治

            虽然EGFR-TKIs和免疫医治在体外或动物模型中具有按捺肿瘤成长和进步存活率的潜力,但在EGFR骤变的患者中,PD-1/PD-L1按捺剂联合EGFR-TKIs的研讨十分少。

            对CheckMate057、KENOTE-010和POPLAR三项临床试验进行荟萃剖析,发现EGFR骤变患者与多西他赛医治组比较没有从PD-1/PD-L1按捺剂医治中获益。

            从上述研讨中能够看出,EGFR骤变型NSCLC患者运用PD-1/PD-L1按捺剂联合EGFR TKIs医治的效果并不抱负,但二者联合医治的毒性反响显着添加,EGFR TKIs联合免疫医治呈现较高的不良反响,约束了它们在临床中的运用。

            但免疫医治与EGFR-TKIs是联合、序贯仍是间插,需进一步探究。

            ICIs+化疗+贝伐珠单抗医治

            IMpower150是一项评价Atezolizumab+TP计划化疗(卡铂+紫杉醇)联合或不联合贝伐珠单抗医治初治IV期非鳞NSCLC的效果和安全性的多中心,开放性,随机,对照III期临床研讨,该研讨共入组了1202例患者,随机(1:1:1)分配至:

            分组

            医治

            保持医治

            A组,

            n=402

            atezolizumab+卡铂+紫杉醇

            atezolizumab

            B组,

            n=400

            atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇

            atezolizumab+贝伐珠单抗

            C组(对照组),n=400

            贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇

            贝伐珠单抗

            该研讨依据驱动基因的表达分为野生型(ITT-WT型,87%)和EGFR/ALK阳性型(13%)。ITT-WT型患者又进一步依据免疫相关基因表达谱分为Teff-high WT组和Teff-low WT组。

            研讨成果提示在ITT-WT患者中,亚组剖析显现,比较对照组,各亚组患者均从Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇医治中获益。此外,生物标志物的探究性剖析也显现,不管是ITT人群,EGFR/ALK阳性患者仍是ITT-WT患者,B组的PFS均显现优于C组。

            一切EGFR阳性患者中,ABCP组 vs BCP组OS的HR为0.61(95%CI:0.29~1.28)。灵敏EGFR骤变患者亚组中,ABCP(未到达)与BCP(17.5个月)比较,OS显着改进。

            EGFR阳性患者中,ABCP组与BCP组比较患者的中位PFS分别为10.2个月和6.9个月,在灵敏EGFR骤变患者中,ABCP组比较于BCP相显着改进PFS。

            ABCP组和BCP组分别有71%和42%的EGFR阳性患者到达客观缓解,中位缓解持续时刻分别为11.1个月和4.7个月。ABCP医治的EGFR灵敏骤变患者中,81%的患者取得客观缓解,中位缓解持续时刻为11.1个月。

            ACP组与BCP组EGFR阳性患者的中位OS分别为21.4个月和18.7个月,PFS分别为6.9个月和6.9个月。ACP医治的45例EGFR阳性患者中有16例(36%)到达了客观缓解,中位缓解持续时刻为5.6个月。

            提示ABCP计划或许是EGFR-TKI医治发展的灵敏EGFR骤变患者中潜在办法,但仍需求进一步探究。

            总结

            整体来说,依据现在临床研讨,EGFR-TKIs联合PD-1/PD-L1按捺剂不具有协同杀伤肿瘤细胞的效果。

            TMB、上皮间质转化、转化成长因子均影响肿瘤的免疫原性,此外,PD-L1独自表达并不能精确猜测PD-1/PD-L1按捺剂医治NSCLC患者的预后。外显子组测序剖析显现,EGFR骤变的NSCLC患者骤变负荷较低,这或许与免疫医治RR较低有关。此外,只要小部分EGFR骤变和ALK重排的患者一起具有PD-L1表达阳性和高水平的CD8+肿瘤滋润淋巴细胞,提示缺少炎症微环境或许约束PD-1/PD-L1按捺剂的效果。PD-L1可由致癌信号诱导,也能够经过IFN-以转录激活因子-1(STAT-1)和NF-B依靠的方法上调。

            整体而言,EGFR骤变NSCLC介导的免疫逃逸好像首要经过上调PD-L1表达而发作。因而,EGFR-TKIs和PD-1单克隆抗体在靶向这种机制时或许具有类似但不协同的效果。

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