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            一棵苹果树 是怎样改动2型糖尿病医治的?

            admin 2019-06-22 123人围观 ,发现0个评论

            正如伊甸园的苹果树引诱了夏娃,剑桥三一学院的苹果树启发了牛顿;在医学范畴也存在那么一棵苹果树,孕育了那些被称作“格列净”的降糖药。

            而这背面的全部要从200年前说起。

            苹果树根皮中的“格列净之母”

            19世纪初的欧洲疟疾横行,虽然法国人从金鸡纳树皮中别离得到了奎宁,但是因为金鸡纳原产于南美洲,用得起奎宁一棵苹果树 是怎样改动2型糖尿病医治的?的只是那些非富即贵的人。

            为了处理原材料缺少的问题,英国人挑选雇佣奴隶到安第斯山脉搜集金鸡纳种子,私运回英国,还随手卖给了荷兰人;爱经商的荷兰人则把这些种子种到了殖民地印尼的爪哇岛,乃至还一度垄断了19世纪末的全球金鸡纳树商场[1]。

            当然,这些都是“远水救不了近火”。

            1835年,法国化学家von Chr. Petersen初次从苹果树根皮中别离得到根皮苷(phlorizin)[2]。这是一种由1个葡萄糖基、2个芳香环和1个烷基组成的黄酮类物质。

            只是因为根皮苷有类似于奎宁的苦味,就有人估测根皮苷也许也有退热的特性;所以,根皮苷就被用来医治疟疾了[2]。

            这天然是不可的。

            又过了半个世纪,德国医师Joseph von Mering调查到,给狗打针根皮苷能够引起糖尿症状[2]。

            因为那时人们对糖尿病的认知还停留在糖尿症状上,乃至以为糖尿病是一种肾脏疾病;根皮苷也天然成为了诱发动物“糖尿病”的东西——长时刻打针根皮苷能够让狗发作糖尿、多尿、体重减轻等类似于糖尿病患者的症状[2]。

            故事讲到这儿,根皮苷总算跟糖尿病搭上了联系,但这时的根皮苷好像走到了医治糖尿病的不和。

            接下来的20世纪,在糖尿病医治范畴最风景的莫过于胰岛素和二甲双胍,而科学家们对根皮苷的研讨好像与糖尿病医治渐行渐远。

            30年代,美国生理学家Homer Smith将静脉打针根皮苷作为非侵入性办法,用于丈量人肾小球滤过率和肾血流量[3]。

            在体外实验中证实根皮苷能够按捺葡萄糖进入红细胞、小肠细胞等细胞[2]后,美国医师Harry Leveen,还曾在70年代测验给癌症患者静脉打针根皮苷,期望凭借根皮苷阻断肿瘤细胞吸取葡萄糖,饿死肿瘤[4]。

            虽然上述种种都与用根皮苷医治糖尿病没有什么联系,却是在人体实验中的斗胆测验。而根皮苷真实走入降糖药研讨范畴则要到80年代前后。

            80年代,糖尿病现代分型现已成为世界一致[5],人们知道到2型糖尿病对错胰岛素依靠型的。

            与此一起,科学家们发现,原本肾脏近端肾小球通过钠-葡萄糖共转运载体(SGLT)完结葡萄糖的重吸收,而根皮苷刚好效果于SGLT且对SGLT的亲和性是葡萄糖的1000-3000倍[6]。

            更重要的是,1987年,耶鲁大学的Luciano Rossetti等人选用糖尿病大鼠模型,初次证明根皮苷能够添加尿液中的葡萄糖浓度,一起在没有低血糖发作的情况下使血糖水平正常化[7]。这意味着,根皮苷理论上是能够用作降糖药医治2型糖尿病的。

            那么,为什么经尿液排出葡萄糖就能医治2型糖尿病了呢?

            这是因为肾脏在葡萄糖稳态中起着十分重要的效果。

            人体内的血液流经肾脏,其间的葡萄糖经由肾小球自在过滤并且通过近端肾小管刷状缘的SGLT重吸收。

            肾小球每24小时约过滤160-180g葡萄糖,这些葡萄糖简直100%在肾小管中被重吸收。这也便是为什么健康人尿液中简直不含葡萄糖的原因[8]。

            而当SGLT被按捺后,肾脏重新收被阻断,葡萄糖会经由尿液排出,这样就能下降血糖水平了。

            道理虽是如此简略,但是在90年代,跟着人们对SGLT功用知道的不断深入,科学家们发现根皮苷并不能使用于糖尿病的临床医治。

            原本,在人的肾脏中首要散布着两种SGLT,一种是SGLT2,担任肾脏对葡萄糖重吸收的约90%;另一种是SGLT1,担任肾脏重吸收的约10%[9]。

            根皮苷不只能按捺SGLT2还能按捺SGLT1,而这种非挑选性阻止了根皮苷的临床使用。

            因为相对于比较专注、仅在肾脏表达的SGLT2,SGLT1散布很广泛,在肾脏、肝脏、肺、骨骼肌和心脏都有表达,并且SGLT1首要散布在小肠中,在小肠葡萄糖和半乳糖吸收中起到重要效果。

            研讨发现,SGLT1基因突变会导致葡萄糖和半乳糖吸收不良、脱水和腹泻[9]。

            因而,当根皮苷按捺小肠中的SGLT1后,很简略引起包含腹泻和脱水在内的胃肠道不良事情。

            此外,根皮苷还很简略被小肠中的酶降解成根皮素,这意味着根皮苷只能通过静脉打针给药[2]。

            总而言之,兜兜转转了100多年,根皮苷终究没能成为真实的降糖药,不过却成为了当之无愧的“格列净之母”。

            不断晋级的降糖药

            在曩昔的二三十年间,科学家们以根皮苷为根底,通过一一棵苹果树 是怎样改动2型糖尿病医治的?步步改造,从O-糖苷类似物(简略了解便是糖基与芳香环之间是靠氧衔接的)到C-糖苷类似物(简略了解便是糖基与芳香环之间是靠碳衔接的),终究让越来越多的SGLT2按捺剂迈入糖尿病医治商场。

            最早出手的是日自己。

            90年代末,日本田边制药的研讨团队在根皮苷的根底上,研制出来了一种代号为T-1095的化合物[10]。

            T-1095是一种口服前药,在肝脏中代谢成活性方式T-1095A,T-1095A对人的SGLT1和SGLT2的IC50分别为200nM、50nM,虽然挑选性不是很明显,但这与根皮苷比较现已算得上很大前进了。

            在糖尿病动物模型中,T-1095能够明显添加尿液中葡萄糖的分泌,一起下降血糖水平。

            这一时期的O-糖苷药物,比方舍格列净(sergliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)还迈入了临床研讨。

            但是因为其药代动力学稳定性差、对SGLT2的挑选性不强,科学家们开端寻求新的SGLT2按捺剂[11]。

            21世纪伊始,美国雅培的科学家初次组成了根皮苷的C-糖苷类似物[12]。

            尔后,越来越多的C-糖苷类似物被组成出来,比方达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin)。

            达格列净先后在2012年、2014年取得欧洲药品管理局(EMA)和美国FDA同意上市,卡格列净在2013年取得FDA同意上市,恩格列净在2014年一起取得EMA和FDA同意上市。

            这几种药物都是用于2型糖尿病医治的十分优异的SGLT2按捺剂。

            其间,卡格列净对SGLT2的挑选性约是SGLT1的400倍;达格列净对SGLT2的挑选性约是SGLT1的1200倍;恩格列净对SGLT2的挑选性约是SGLT1的2700倍[11,13]。

            颇令人惊喜的是,恩格列净的降糖效果明显,单药医治中可明显下降高基线患者的HbA1c达1.44%。除此之外,新近大型心血管结局临床实验EMPA-REG OUTCOME研讨,不只证明了恩格列净的心血管安全性,并且还调查到与安慰剂比较,恩格列净一棵苹果树 是怎样改动2型糖尿病医治的?医治明显下降了心血管逝世危险。

            而这又是来自于FDA犯下的一个美丽过错。

            FDA的美丽过错

            2007年,《新英格兰医学杂志》上的一篇论文[14]惊动了FDA,研讨者对42项临床实验的Meta剖析显现,相对于没有承受罗格列酮医治的2型糖尿病患者,罗格列酮医治组心梗危险升高43%,心血管逝世危险上升64%。

            心血管疾病和糖尿病原本便是手牵手,危险升高这么多可还得了?!在这篇论文宣布的当天,FDA就发出了正告。

            2008年末FDA还出台了强制性的职业攻略,要求尔后申报上市2型糖尿病医治药物,必须在通过临床实验的验证,承认不会添加心血管疾病逝世危险后才干获批[15]。

            这一攻略让许多药企不得不加大投入展开临床实验。到2016年,共有14万名受试者参加到17项大型的前瞻性随机对照实验,这些临床实验触及的3类降糖药——GLP-1受体激动剂、SGLT2按捺剂和DPP-4按捺剂都达到了FDA的要求[15]。

            这样的成果让很多人质疑当年FDA的决议,乃至以为这项攻略自身便是个过错。

            令人始料未及的是,2015年在《新英格兰医学杂志》上刊登的恩格列净大型心血管结局研讨[16]的论文让FDA的这个“过错”变成了惊喜。

            在这项有7000多名2型糖尿病成年患者参加、中位调查时刻3.1年的临床研讨中,比较于安慰剂对照组,恩格列净医治组心血管逝世危险下降38%、因心力衰竭住院危险下降35%、全因逝世危险下降32%。

            这一临床成果让恩格列净成为第一个被FDA认可,能够将“下降糖尿病患者心血管逝世危险”写入美国说明书的降糖药。

            2017年,恩格列净也被同意在中国大陆上市,该药可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物,用于改进2型糖尿病患者的血糖操控。

            SGLT2按捺剂之所以能在2型糖尿病医治范畴占有重要的位置,天然是与药物研制者分不开的。在恩格列净的研制过程中,有一位名叫Michael Mark的老爷爷能够算得上“恩格列净之父”。

            Mark博士在代谢疾病尤其是糖尿病研讨范畴经历十分丰富,在研制恩格列净之前,他现已参加研制了瑞格列奈、利格列汀等多种降糖药[17]。

            当谈及恩格列净的上述表现时,他表明:

            “咱们从未孤登时研讨糖尿病和葡萄糖代谢,而是一直将其作为人体整个代谢的一部分”[17]。

            2018年,恩格列净因其立异性取得了世界盖伦奖的“最佳药品”称谓[18],盖伦奖被以为是制药研讨与立异范畴的诺贝尔奖,再一次证明了恩格列净的实力。

            最近几年,越来越多的SGLT2按捺剂现已在不同国家获批上市,比方埃格列净(ertugliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)等等,它们还在不断给2型糖尿病的医治带来更多的惊喜。

            回忆SGLT2按捺剂两个世纪的发展史,从根皮苷被盲目地用于疟疾医治到歪打正着地用于糖尿病研讨,再到SGLT2按捺剂的不断晋级,那棵不知名的苹果树静静改变了2型糖尿病的医治。

            但是,咱们似乎找不到一个科学家去代表这棵树所带来的巨大革新。

            或许,医学范畴中的每一个前进,都需求很多的科学家、很多关怀人类健康的人,一代又一代的不断尽力吧。

            参考资料:

            [1]https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_malaria#19th_century

            [2] Ehrenkranz J R L, Lewis N G, Ronald Kahn C, et al. Phlorizin: a review[J]. Diabetes/metabolism research and reviews, 2005, 21(1): 31-38.

            [3] Chasis H, Jolliffe N, Smith H W. The action of phlorizin on the excretion of glucose, xylose, sucrose, creatinine and urea by man[J]. The Journal of clinical investigation, 1933, 12(6): 1083-1090.

            [4] Leveen H H, Leveen R F, LeVeen E G. Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives: U.S. Patent 4,840,939[P]. 1989-6-20.

            [5] Polonsky K S. The past 200 years in diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(14): 1332-1340.

            [6] Vick H, Diedrich D F, Baumann K. Reevaluation of renal tubular glucose transport inhibition by phlorizin analogs[J]. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1973, 224(3): 552-557.

            [7] Rossetti L, Smith D, Shulman G I, et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats[J]. The Journal of clinical investigation, 1987, 79(5): 1510-1515.

            [8] Nauck M A. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes[J]. Drug design, development and therapy, 2014, 8: 1335.

            [9]Chao E C, Henry R R. SGLT2 inhibition—a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nature reviews drug discovery, 2010, 9(7): 551.

            [10] T-1095, an inhibitor of renal Na-glucose cotransport欧莱雅护肤品怎么样ers, may provide a novel approach to treating diabetes. Diabetes 1999; 48: 1794–1800.

            [11] Choi C I. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors from一棵苹果树 是怎样改动2型糖尿病医治的? natural products: Discovery of next-generation antihyperglycemic agents[J]. Molecules, 2016, 21(9): 1136.

            [12] Link J T, Sorensen B K. A method for preparing C-glycosides related to phlorizin[J]. Tetrahedron Letters, 2000, 41(48): 9213-9217.

            [13] Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter‐2 (SGLT‐2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT‐2 inhibitors[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14(1): 83-90.

            [14] Nissen S E, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J]. New England Journal of Medicine, 2007, 356(24): 2457-2471.

            [15] Smith R J, Goldfine A B, Hiatt W R. Evaluating the cardiovascular safety of new medications for type 2 diabetes: time to reassess?[J]. Diabetes Care, 2016, 39(5): 738-742.

            [16] Zinman B, Wanner C, Lachin J M, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2117-2128.

            [17]https://www.boehringer-ingelheim.us/sites/us/files/innovation/bi_ar_2017_michael_mark.pdf

            [18]https://medpharm.co.za/jardiance-declared-best-international-pharmaceutical-product-2018/

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